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En août 1721, malgré un blocus sanitaire, la peste qui ravage Marseille est introduite en Avignon avec des marchandises de contrebande. En une terrible année, 6 000 personnes périssent sur les 24 000 habitants de la cité, soit le quart de la population.
La peste à Marseille - toile de Michel Serre, détail - Musée des beaux arts de Marseille
Le Comtat et Avignon tirent parti de leur statut particulier au sein du royaume de France, une grande partie de leurs richesses provient de la contrebande. Le roi de France réagit en taxant les productions avignonnaises, handicapant lourdement pour l'avenir l'essor économique de la ville au profit de Lyon (soieries) ou Nîmes (indiennes).
L'influence française se fait de plus en plus pressante. Entre 1768 et 1774, la ville est de nouveau occupée par le roi de France, qui veut en chasser les jésuites. Gouvernés par des vice-légats italiens sans envergure et souvent impopulaires, les bourgeois, les marchands et industriels avignonnais envisageraient plus volontiers une réunion définitive à la France, alors que les nobles et le clergé restent attachés à l'autorité du pape.
Panorama d'Avignon par P. Bonnard - Musée Calvet - Avignon